重症患者血清瓜氨酸水平与胃肠损伤的相关性研究

【摘要】 目的：探讨重症患者血清瓜氨酸水平与胃肠损伤的相关性。方法：以本院2014年6月-2015年6月入院的21例脓毒症患者作为研究组，记录患者的胃肠损伤，检测患者血瓜氨酸浓度、降钙素原、C-反应蛋白，选取20例健康体检者作为对照组。采用APACHEⅡ评分和SOFA评分来评估患者的疾病严重程度。结果：研究组依据AGI分级的各亚组患者的血清瓜氨酸浓度均明显低于对照组，而PCT及CRP水平均明显高于对照组，且患者的血清PCT、CRP水平和APACHEⅡ评分、SOFA评分均随着患者AGI等级升高而逐渐升高，各组患者以上观察指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）。血清瓜氨酸与AGI分级、APACHEⅡ评分、SOFA评分、CRP以及PCT呈显著负相关（P<0.05）。结论：瓜氨酸是评估重症患者胃肠损伤、疾病严重程度以及预后的有效特异性指标。

【关键词】 重症患者； 血清瓜氨酸； 胃肠损伤

A Related Study between Serum Citrulline Levels and Gastrointestinal Injury in Severe Patients/WEI Hui-ping，WANG Yu，JIN Pei，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（09）：070-074

【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between serum citrulline levels and gastrointestinal injury in severe patients.Method：Twenty-one sepsis patients in our hospital from June 2014 to June 2015 were selected as the research group，and recorded these patients’ gastrointestinal injury，the serum concentration of citrulline，calcitonin fibrinogen，C-reactive protein of patients were detected，and twenty healthy persons were selected as the control group，the severity of disease in patients were evaluated by APACHEⅡ score and SOFA score.Result：In accordance with AGI grade，the serum citrulline levels of each subgroup in the research group were significantly lower than the control group，the PCT and CRP levels of each subgroup were significantly higher than the control group，and the patients’ serum PCT，CRP level and APACHEⅡ score，SOFA score increased with the patients’ AGI level and gradually increased，there were significant differences in the observed indicators between the groups（P<0.05）.The citrulline and AGI grade，APACHEⅡ score，SOFA score，CRP and PCT showed significant negative correlation（P<0.05）.Conclusion：Citrulline is an effective specificity index to evaluate the severity and prognosis of gastrointestinal injury in severe patients.

【Key words】 Severe patients； Serum citrulline； Gastrointestinal injury

First-author’s address：Affiliated Hospital of Gansu Traditional Chinese Medicine University，Lanzhou 730020，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.09.020

肠梗阻在临床上是一种较为常见的外科疾病，发病率逐年上升，其中粘连性肠梗阻和恶性梗阻占多数。肠梗阻的发病原因多为肠解剖和组织缺损，但也往往会导致身体的生理疾病，是肠功能障碍或衰竭的病因之一，由此导致的胃肠损伤在危重患者中是非常普遍的。特别是在复杂的情况下，肠功能障碍的发生率和术后并发症的发生率仍然比较高，中西医结合治疗胃肠损伤是有一定优势和应用前景的[1-2]。肠梗阻是急性胃肠损伤的主要元凶，多是由于重症患者急性肠梗阻导致的胃肠道功能障碍。作为人体最大的细菌和内毒素储存库，肠道在脓毒症及多器官功能障碍综合征的发生和发展过程中占有重要地位，同时，在全省性疾病发生时，肠道优势极易受损的靶器官。危重患者的内脏血流量减少、细菌移位、黏膜通透性增高等会引起有不同程度的肠上皮功能损伤，这是多器官功能障碍综合征和脓毒症的主要病理过程的发展。肠功能障碍在脓毒症患者身上是极为常见的，且肠损伤后恢复缓慢，患者肠功能的及时诊断和对重症患者的介入治疗就显得更加重要[3]。瓜氨酸作为大多数由肠道合成的非必需氨基酸，其他组织问题对合成瓜氨酸并无太大影响，但是不同的情况下的肠道损伤会引起患者体内血瓜氨酸浓度降低。

血清瓜氨酸是一种非蛋白氨基酸，有研究证实，患者血清瓜氨酸和肠道功能有较为特殊的关系，患者体内的大多数瓜氨酸来自小肠黏膜上皮细胞，虽然由其他途径也生产较为少量的瓜氨酸，但血清瓜氨酸浓度在小肠切除术后会降低到几乎为零[4]。目前，瓜氨酸已应用于短肠综合征及相关研究小肠移植排斥反应的临床研究。短肠综合征患者的肠道长度减少，吸收面积相对有所下降，所以患者体内的血瓜氨酸水平也会随之降低，其检测水平较正常人群降低。肠道的有效吸收会对肠道营养物质的吸收产生较为明显的干扰，有学者对瓜氨酸与肠道蛋白吸收功能的研究中发现，这两者之间存在显著相关，患者肠道血瓜氨酸浓度能对短肠综合征的肠道吸收、剩余进行准确的描述和预测，因此患者肠道血瓜氨酸浓度可以作为标志短肠患者肠道紊乱程度的重要指标[5]。在小肠移植研究中，移植肠排斥越强，患者血清瓜氨酸血水平越低，患者瓜氨酸的减少主要原因是由于移植的小肠发生急性排斥，也可以说移植肠的急性排斥反应发生时，产生的炎性损伤会与对患者移植肠组织细胞产生功能损伤，肠上皮细胞合成血清瓜氨基酸的功能由此也受到损害，这也是肠道吸收减少和患者血瓜氨酸浓度下降的主要原因。现有的研究表明，患者血清瓜氨水平能准确反映患者肠上皮细胞的功能，特别是和传统指标、新AGI分级之间的关系报道较少，所以，对脓毒症中的表达及不同程度胃肠道损伤特性的研究是非常必要的。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年6月-2015年6月来本院治疗的21例重症脓毒症患者作为研究组，另外收集了20例健康检查病例作为对照组。患者主要症状以肺部感染为主，也包括尿路感染、血液感染等。排除标准：（1）合并急性和慢性肾脏病的患者；（2）患有慢性胃肠道疾病或有肠梗阻病史的患者；（3）伴有恶性肿瘤的患者。本文所选的20例患者中，男11例，女9例；年龄41～84岁，平均（62.41±9.14）岁，中老年患者居多。对照组中，男14例，女7例；年龄42～85岁，平均（63.03±9.89）岁。两组研究对象的性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 检测方法 取患者入院24 h内静脉血2 mL，采用3000 r/min离心10 min取血清，取1 mL离心管分开包装，放在-80 ℃的冰箱中等待检验。患者的血清瓜氨酸检测主要采用高效液相色谱法，首先取超滤管离心后蛋白0.4 mL，滤液30RT真空冷冻干燥，再取50 W的异硫氰酸苯酯衍，进行20 min反应、冷冻干燥，存放于冰箱的变色硅胶干燥剂内，进样时再流动相稀释样品，样品20 W检测。患者CRP检测主要采用速率比浊法。应用酶联荧光分析法测定降钙素原含量。

1.3 临床评估 临床评估采用APACHEⅡ评分和SOFA评分来评估患者的疾病严重程度；急性胃肠损伤程度由2012年欧洲ESICM发布的肠功能障碍标准进行诊断[3]，AGI是危重患者的胃肠功能障碍引起的急性疾病，AGI水平可以分为以下几段，（1）AGIⅠ级：患者具有胃肠功能障碍或衰竭的风险；（2）AGIⅡ级：患者胃肠功能不全；（3）AGIⅢ级：患者胃肠功能衰竭；（4）AGIⅣ级：患者胃肠功能衰竭，且对其他器官功能产生了严重影响。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，相关分析主要采用皮尔森相关分析正态分布测量数据，分层数据采用Spearman进行相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

研究组血清瓜氨酸为（15.9±3.7）μmol/L，APACHEⅡ评分为（19.0±6.0）分，SOFA评分为（17.1±3.2）分。研究组各亚组患者的血清瓜氨酸浓度均明显低于对照组，而PCT及CRP水平均明显高于对照组，且患者的血清PCT、CRP水平和APACHEⅡ评分、SOFA评分均随着患者AGI等级升高而逐渐升高，各组患者以上观察指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）。将各组血清瓜氨酸对比分析可知，血清瓜氨酸与AGI分级、APACHEⅡ评分、SOFA评分、CRP以及PCT呈显著负相关（P<0.05），见表1。

3 讨论

重症监护室危重患者因胃肠道损伤容易引起肠内营养不耐受，延迟患者住院时间，增加患者死亡率。朱承睿等研究也指出，胃肠道损伤是危重症患者死亡的独立危险因素，积极的改进胃肠功能衰竭和障碍将有助于改善患者的预后，促进患者的康复[6]。近年来，相关研究指出，肠脂肪酸联蛋白和瓜氨酸可作为预测小肠的功能的指标，但在胃肠功能障碍中的应用效果有待进一步验证[7-8]。既往临床缺乏对胃肠功能障碍的临床定义和有效的治疗策略，从而给临床诊断和治疗带来困难。Reintam等在2012 ESICM会议上对AGI的定义和分级标准提出了根据患者的粪便或胃内容物中可见性出血、腹泻次数、下消化道麻痹、喂养不耐受、恶心、呕吐、大便次数、肠鸣音、胃潴留等客观指标进行检测，主要目的为对危重患者胃肠功能障碍水平进行分级，以此为患者提供更好、有针对性的临床干预[9-10]。临床常使用患者瓜氨酸和SOFA评分、APACHEⅡ评分来判断患者病情，临床上采用pltori对ICU患者的血清瓜氨酸水平进行多元回归分析显示，APACHEⅡ评分对患者肠功能评价缺失，并不能充分评估引起脓毒症患者肠功能评分的变化[11]。

瓜氨酸是非蛋白质的一种氨基酸，人体内的血清瓜氨酸具有三种不同的代谢途径。第一段是NO循环，包括肠道的瓜氨酸循环；第二通道主要在肝鸟氨酸循环的发生；第三条道路（这是最重要的途径）是谷氨酰胺转化为精氨酸的肠-肾轴[12]。瓜氨酸主要来源于小肠黏膜上皮细胞吸收、代谢谷氨酰胺。虽然谷氨酰胺是瓜氨酸的主要代谢来源，但精氨酸、脯氨酸、鸟氨酸等也都是患者瓜氨酸的前体。这些氨基酸在患者体内产生瓜氨酸的确切作用尚不明确。研究表明，小肠黏膜上皮细胞是产生血清瓜氨酸的主要来源，而其他途径也产生瓜氨酸，但研究证实血清瓜氨酸浓度完全在小肠切除术后几乎为零。在脓毒症及其休克期往往会有灌注减少的情况，为了维持重要器官如心脏和大脑的血液供应，需要分配全身血容量，第一个被血液供应紧缩的器官往往是胃肠道，由此发生患者低氧供应和低灌注，肠道为整个身体缺血的第一靶器官，领先于其他器官、组织发生低灌注，但整个身体恢复后，肠道血液循环重建对比其他器官又相对缓慢，所以在患者脓毒症期间，发生肠道功能障碍往往是难以避免的。Reintam等[13]研究发现：有59%的重症患者，ICU停留期间至少有一个或一个以上的胃肠道症状。Suzuki等对重症感染的6例患者进行连续跟踪6个月，发现患者发生重症感染后只有4例患者瓜氨酸水平恢复到可以脱离全肠内营养的15 nmol/mL，而另外2例患者的血清瓜氨酸水平<15 nmol/mL，且持续偏低，患者仍无法摆脱肠内营养[14]。

有学者对重症患者的D-乳酸和脂肪酸结合蛋白进行研究，发现其与患者肠道功能衰竭呈显著相关关系[15]。在对心肺复苏的成功的21例合并内毒素血症患者进行瓜氨酸水平检测，发现患者内毒素和瓜氨酸水平负相关，和尿I-FABP水平呈正相关，瓜氨酸水平指标和其他肠道功能障碍指数不相关。患者血清瓜氨酸主要表示肠功能衰竭患者肠上皮细胞的功能，D-乳酸和I-FABP的上升主要反映肠上皮细胞损伤引起的肠道屏障功能受损，是否可以通过乳酸变化和瓜氨酸水平检测，在临床上判断肠道受损程度及病理过程，需要更深入的研究。

本文研究表明，患者不同程度的AGI评分可以反映不同层次的血清瓜氨酸水平，并能准确表达患者肠黏膜屏障损伤程度，证实了肠黏膜细胞合成能力差异；血清瓜氨酸可以作为肠缺血和损伤的一个敏感指标，尤其是当没有明显的胃肠道临床表现时，如患者为AGIⅠ级，此时瓜氨酸检测水平却有变化，这也表明了瓜氨酸的早期检测意义；瓜氨酸和AGI分级呈显著负相关，表明胃肠功能与患者血清瓜氨酸的一致性[16]。临床常用的传统指标如血清PCT和CRP反映脓毒症感染和炎症的严重程度，APACHEⅡ评分与SOFA评分反映患者病情的严重程度，本文研究得出患者血清瓜氨酸水平与这些指标均为显著负相关（P<0.05），提示血瓜氨酸水平可以代表疾病的严重性。

综上所述，急性胃肠功能障碍是临床亟待解决的问题，无论是病因、诊断、分类、治疗均有待进一步明确。目前不论其临床分型、诊断和治疗依据多来源于这些慢性疾病，缺乏针对性，难以满足临床诊断和治疗的需要。对急性胃肠功能障碍的发病机制和病理生理的统一认识，是制约临床认识的重要原因之一。明确急性胃肠功能障碍的发病机制和病理生理学，是诊断和治疗慢性胃肠道功能不全的重要研究方向。本文研究结果表明，患者不同程度的AGI评分可以反映不同层次的血清瓜氨酸水平，血清瓜氨酸可以作为肠缺血和损伤的一个敏感指标，且血瓜氨酸水平可以代表疾病的严重性，因此在患者病程发展中观察瓜氨酸水平变化，有利于对患者肠道功能进行准确判断。

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（收稿日期：2015-09-08） （本文编辑：欧丽）