宫腔内灌注抗结核药物治疗欲行试管婴儿助孕的子宫内膜结核患者的疗效及妊娠结局探讨

[摘要] 目的 探讨宫腔内灌注抗结核药物治疗子宫内膜结核的临床疗效及妊娠结局。 方法 随机选取并回顾性分析2005年1月—2014年12月于该院生殖中心欲行试管婴儿助孕的不孕症患者29例，经诊断性刮宫术刮取子宫内膜经病理诊断为子宫内膜结核及子宫内膜肉芽肿性炎，自愿接受宫腔灌注抗结核药治疗后进行体外授精-胚胎移植术（试管婴儿）助孕。宫腔灌注治疗后复查子宫内膜病理，子宫内膜结核病灶消失为治疗有效。行体外授精-胚胎移植术后30 d超声检查提示宫腔内见到妊娠囊，胎芽及胎心搏动为临床妊娠。 结果 27例治疗后内膜病理提示结核病灶消失，8例妊娠。1例妊娠45日因异位妊娠而行腹腔镜手术。 结论 宫腔内灌注抗结核药物能有效治疗子宫内膜结核，不良反应少，治疗后临床妊娠率明显升高。

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and pregnancy outcome on intrauterine perfusion of antituberculosis drugs for endometrial tuberculosis patients. Methods Of the infertility patients with the desire for pregnancy by the treatment of in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET） in the Reproductive Center of our hospital from December 2014 to January 2005， 29 cases pathologically diagnosed with endometrial tuberculosis and endometrial granulomatous inflammation by diagnostic curettage with scraped endometrium voluntarily accepted the treatment of IVF-ET for pregnancy after intrauterine perfusion of antituberculosis drugs. After intrauterine perfusion treatment， the endometrial pathology was reviewed. If the endometrial tuberculosis disappears， then the treatment is thought to be effective. It is considered to be clinical pregnancy when the gestation sac and embryo with fetal heart beat appear in the uterine cavity found by the ultrasonic examination 30 days after IVF-ET. Results The result of pathological examination of endometrium showed that tuberculose focus disappeared in 27 cases and 8 cases had pregnancy after treatment. 1 case with pregnancy for 45 days underwent laparoscopic operation due to ectopic pregnancy. Conclusion Intrauterine perfusion of antituberculosis drugs can effectively treat the endometrial tuberculosis with less side effects and significantly high clinical pregnancy rate.

[Key words] Endometrial tuberculosis； Antituberculosis drugs； Diagnostic curettage； In vitro fertilization and embryo transfer

子宫内膜结核是女性生殖器结核的一种，约占生殖器结核的50%～80%。女性生殖器结核是由结核分歧杆菌引起的慢性生殖器炎症又称为结核性盆腔炎，是全身结核的一部分，好发于20～40岁的女性，几乎均为继发感染所致如肺结核、肠结核、腹膜结核。女性生殖器结核是女性不孕的重要原因。结核杆菌如感染子宫内膜同样引起了子宫内膜炎症改变并进一步破坏子宫内膜的结构和功能，改变了宫腔的内环境，从而影响胚胎着床及胎儿孕育，导致不孕及流产，严重者可导致女性丧失生育的功能。因此，只有对子宫内膜结核采取确实而有效的治疗，才能帮助此部分患者实现生育的愿望。该研究随机选取2005年1月—2014年12月于该院生殖中心诊断为输卵管性不孕并同时患有子宫内膜结核的不孕症患者29例，经宫腔灌注抗结核药物治疗后可通过试管婴儿助孕而获得生育机会。否则这部分患者将无法实施试管婴儿助孕术从而彻底丧失生育机会，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾该院生殖中心欲行试管婴儿助孕的不孕症患者，平均年龄（34.23±5.64）岁。其中29例患者行子宫输卵管碘油造影检查，提示输卵管阻塞，并根据照影片子见到以下特点[1] ：子宫腔狭窄，形态不规则， 边缘呈锯齿状；输卵管呈串珠状或管腔细小而僵直；显影剂可进入子宫壁或子宫旁血管；盆腔内见不规则钙化灶。则考虑患有生殖器结核，并进一步行宫腔镜检查同时行诊断性刮宫术。刮取子宫内膜送病理，因为病理是诊断子宫内膜结核的金标准。经病理诊断为子宫内膜结核21例，子宫内膜肉芽肿性炎8例，29例患者自愿接受宫腔灌注抗结核药治疗。

1.2 方法

29例患者中11例患者自述曾患有结核病史并经过正规抗结核药物治疗为陈旧性结核（5例肺结核、4例结核性腹膜炎、2例肠结核）。但子宫内膜诊刮后病理仍提示为子宫内膜结核。其余18例患者无结核病史但子宫内膜病理提示子宫内膜结核10例，子宫内膜肉芽肿炎8例。所有患者均建议于正规结核病医院进行结核菌素实验，血沉，胸片，CA125等检查确诊为活动期结核为5例。

5例活动期结核建议进行正规化全身抗结核治疗期间给予间断性宫腔内灌注抗结核药物治疗2～3个周期，全身治疗结束后符合临床受孕条件再给予宫腔灌注抗结核治疗1个周期后复查子宫内膜病理。24例非活动期患者则直接给予宫腔灌注抗结核药物治疗1疗程后复查子宫内膜病理，如病理仍提示子宫内膜结核则患者恢复1～2次月经后再进行宫腔灌注抗结核药物治疗1周期后再次复查子宫内膜病理至病理提示子宫内膜结核病灶消失。患者经历3次月经周期后进行试管婴儿助孕。

宫腔灌注方法：月经干净后3 d起隔日给予异烟肼300 mg（批号H21020970），共约5 mL通过通液管缓慢注入并停留5 min后撤出通液管，10次/月，3个月为1个周期。

复查子宫内膜病理：既往曾担心宫腔镜导致内膜结核腹腔内播散，现在一般认为采用低压膨宫技术不会导致结核播散。对怀疑内膜结核而需要检查的患者可以在术前7 d和术后7 d每日口服异烟肼0.3 g[2]。29例患者均采取宫腔镜检查同时对可疑部位定点活检内膜组织送病理，如果如宫腔镜下无明显病灶则主要刮取宫角处内膜组织送病理。

2 结果

2.1 29例患者复查内膜病理，5例活动期结核患者全部转阴，非活动期22例转阴。1例宫腔镜下见子宫内膜广泛陈旧性粟粒样结节，经历3个周期治疗未见明显改善而放弃。1例为结核所至宫腔严重粘连经过1个周期治疗后考虑妊娠几率极小而放弃。所有患者最多治疗3个周期，3个治疗周期仍未改善则放弃治疗。其中治疗3个周期者8例，治疗2个周期者14例，治疗1个周期者7例，治愈率为93.1%。

2.2 体外受精-胚胎移植助孕结局

27例患者根据评估后卵巢的功能采用合适的超促排卵方案，并通过超声及激素水平密切监测卵泡发育情况，监测过程中如果超声提示内膜薄则及时补充雌激素促进内膜生长，在恰当的时机于超声引导下穿刺取卵后行体外受精-胚胎移植术，移植后给予常规黄体支持治疗。移植术后14 d验血HCG，高于正常值者提示妊娠，于移植术后30 d查彩超于宫腔内见到妊娠囊，胎芽及胎心搏动者为临床妊娠。其中宫内妊娠7例，宫外孕1例。临床妊娠率为29.62%。7例患者均未出现流产现象。

1.3 统计方法

数据采用SPSS 17.0统计学软件包进行整理分析，计数资料采用（n，%）表示，采用χ2检验。

3 讨论

近些年结核病出现上述趋势，世界卫生组织估计全球约有1/3的人口曾感染结核分枝杆菌，而我国40%～45%的人感染，即潜伏性结核菌感染，每年大约有10%的潜伏性结核菌感染者发展为活动性结核患者[3-4]。结核杆菌即可引发肺结核，有可引起肺外其他器官的结核感染[5-6]。因此，生殖器结核也逐渐增多。其中输卵管结核占绝大多数，目前认为体外授精-胚胎移植是治疗输卵管性不孕患者最佳方法。然而结核杆菌可通过两侧宫角处输卵管口下行感染子宫内膜引起子宫内膜结核，因此生殖器结核患者中有50%～80%为子宫内膜结核。当子宫内膜受到结核杆菌侵犯后，首先引起子宫内膜急性炎症反应，而出现渗出和干酪样结节，此时结核病灶大部分局限于子宫内膜，并随着月经而周期性脱落，如果此阶段采取积极治疗，可大大降低结核杆菌对子宫内膜的进一步损害。否则，持续感染的内膜结核就会进入慢性纤维化和瘢痕形成期，至宫腔内膜纤维化，局部瘢痕形成，有功能的内膜面积越来越少， 部分宫腔粘连变形，临床表现为月经量明显减少。严重者宫腔内膜全部被侵蚀破坏， 广泛瘢痕形成， 宫腔被鳞状上皮全部覆盖或形成严重的宫腔黏连，继而出现闭经，而此过程是不可逆的，病情发展到此阶段患者几乎无生育可能。另外，子宫内膜的结核病灶使子宫内膜对甾体激素反应欠佳， 宫腔内环境发生改变，使内膜容受性下降， 从而影响胚胎着床，难以受孕或妊娠后胎停育。Tripathy[7]研究显示，当生殖器结核患者仅为输卵管受累时，实施体外授-胚胎移植技术助孕的妊娠率无明显影响，但当子宫内膜受累时患者的妊娠率将明显下降。而抗结核治疗后仍表现为闭经或月经量明显减少，子宫内膜活检示内膜萎缩或干酪样病变者其妊娠率为0%。由此可见，子宫内膜结核对患者的巨大影响。在患者行IVF - ET 前，正常的宫腔形态是受精卵着床、胎儿发育的必要条件[8]。因此，子宫内膜结核患者须在实施助孕术前进行规范抗结核治疗后，评估子宫内膜结核病灶的治愈程度，适合受孕者再实施助孕术，从而获得并提高体外授精-胚胎移植术的机会和成功率。否则此部分患者将因不适合实施助孕术而丧失生育机会。该研究29例患者的均给予宫腔灌注抗结核药物治疗，其中5例患者由于处于结核活动期同时于结核病医院给予规范的抗结核治疗，其中2例患者，经宫腔镜检查发现1例严重的宫腔粘连，1例因子宫内膜广泛陈旧性粟粒样结节经历1～3个治疗周期后无明显改善而放弃。其余27例患者均治愈，治愈率为93.1%。而全身系统化药物治疗的疗效可达90%[9]。可见宫腔灌注抗结核药物获得与全身抗结核治疗同样的疗效，经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05）。另外该研究中的29例患者中27例获得了实施体外授精-胚胎移植术的机会，并且7例患者宫内妊娠，另有1例患者宫外孕而行腹腔镜手术，妊娠率为29.62%。

但是抗结核药物、药物产生的毒性代谢物、毒性代谢物引发的自身免疫反应及药物间相互作用，都严重影响肝脏健康[10-11]。因此全身抗结核治疗产生的副作用如肝损害、白细胞减少、血小板减少性紫癜、胃肠反应、位听神经损害、视神经损害等。给患者身心造成极大的痛苦，有时甚至须终止治疗从而影响疗效。有文献报道药物不良反应的发生以静脉滴注最高为62.47%[12]。而该研究中单纯行宫腔灌注抗结核药物治疗的24例患者均未出现明显的不良反应，而进行全身抗结核治疗的患者中有2例出现了不同程度的不良反应。可见单纯宫腔灌注抗结核药物的不良反应的发生明显少于全身抗结核治疗差异有统计学意义（P<0.05）。

宫腔灌注选择抗结核药物为异烟肼，它是一线抗结核药物，分子小，渗透力强，能透入病变组织中及细胞内，抑制结核杆菌DNA 合成，对细胞内外的结核菌均有很强的杀菌作用，而且耐药率低。

综上所述，根据29例患者的治疗结局和疗效观察，认为宫腔灌注结核药物治疗子宫内膜结核的临床治愈率与全身抗结核治疗相近，但副作用明显降低是一种好的治疗方法，值得应用。

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