加速超分割放疗配合甲氨蝶呤增敏治疗食管癌的临床研究

【摘要】 目的 探讨不均等加速放疗配合甲氨蝶呤增敏治疗食管鳞癌的治疗效果。方法 回顾分析48例确诊为食管鳞癌患者的随访资料。放疗方案:先设前后野照射DT40～44 Gy，后改为等中心照射缩野躲开脊髓加量24～28 Gy，具体分割方法为：周一至周五上午，常规分割剂量(2 Gy)1次/d；周一、三、五下午，与上午放疗间隔>6 h，分割剂量1．5 Gy。化疗方案：每周2次静脉推注甲氨蝶呤50 mg，共3周。结果 1、3、5年的局部控制率和生存率分别为：80．8％、54．9％、39．6％和71％、42．6％、30．7％。结论 不均等加速放疗配合甲氨蝶呤增敏治疗食管鳞癌的治疗方法是可行的。

【Abstract】 Objective To evaluate the curative effect ofmethotrexate and heterogeneous acceleratedhyperfraction radiotherapy for advanced cancer of esophagus.Methods 48 patients with advanced cancer of esophagus were analyzed.The patients were irradiated with anteroposterior(AP)and posteroanterior(PA)fields to a dose of 40-44 Gy followed by a boost of 24-28 Gy through oblique fields in order to escape the spinal cord.Every patients were irradiated by routine fraction(2Gy once daily，5 days per week)， added by 4．5 Gy per week(1．5 Gy once on Monday，Wednesday，Friday).In addition to the radiotherapy，all patients received three cycles of methotrexate infusion,50 mg/d for 2 consecutiveas one cycle in the first，second and third weeks.Loco-regional control an overall survival rates were estimated by the Kaplan-Meier method.Results The 1-，3-and 5-year survival rates of 71％，42．6％，30．7％.The 1-，3-and 5-year local regional control rates were 80．8％，54．9％，39．6％.The toxic and side effects were tolerable.Conclusion The therapy of methotrexate plus heterogeneous acceleratedhyperfraction radiotherapy for advanced cancer of esophagus is effective with well tolerated toxic and side effects.

自2000年5月至2002年6月本科对48例食管鳞癌患者进行不均等加速放疗配合甲氨蝶呤增敏治疗，现将结果分析报告如下。

1 材料与方法

1．1 临床资料 来自经病理学证实的食管鳞癌患者共48例，其中男35例，女13例；年龄43～80岁； KPS评分≥80分；能进流质饮食；食管病变长度3～12 cm，平均(5．93±6．86)cm。B超、X线片及体格检查证实，伴锁骨上淋巴结转移10例。放射治疗前未做任何化疗或手术治疗，肝肾功能正常，血常规白细胞正常。

1．2 放射治疗方法 全部入组患者均行全程不均等加速超分割放射治疗，放射治疗采用6MV X射线外照射。照射野根据食管X片、CT等影像学资料在模拟机下定位。按肿瘤大小射野宽5～8 cm，长度在肿瘤上下缘各放3～4 cm，前后野照射40 Gy后改为等中心照射躲开脊髓加量24～28 Gy，总量64～68 Gy，32～34次，30～35 d完成。具体分割方法为：周一至周五上午，常规分割剂量(2 Gy)1次/d；周一、三、五下午，与上午放疗间隔>6 h，分割剂量1．5 Gy。右锁骨上转移者可根据具体情况分开或与原发灶一起照射。每周2次静脉推注甲氨蝶呤50 mg，共3周。

1．3 观察指标 观察并记录早期放射反应、远期疗效、晚期放射损伤等。

1．4 统计方法 生存率和局部控制率时间从放射治疗之日算起。采用Kaplan-Meier法计算生存率和局部控制率。

2 结果

2．1 随访 全组患者随访至2007年6月，失访1例，随访率为97．9％。

2．2 近期疗效 放射治疗结束时，食管X射线片评价按第三届全国肿瘤会议通过的食管癌放射治疗后X射线诊断4级分类法评价。Ⅰ级占44．7％，Ⅱ级占52．1％，Ⅲ级占1．7％，Ⅳ级占1．5％。

2．3 局部控制率和生存率 1、3、5年的局部控制率和生存率分别为：80．8％、54．9％、39．6％和71％、42．6％、30．7％。

2．4 射治疗不良反应 以放射性食管炎和放射性气管炎多见。发生放射性食管炎中，Ⅰ级占51．06％(24例)，Ⅱ级占31．91％(15例)，Ⅲ级占10．64％(5例)，Ⅳ级占2．13％(1例)。放射性气管炎中，Ⅰ级占31．91％(15例)，Ⅱ级占19．15％(9例)，Ⅲ级占4．25％(2例)，Ⅳ级占％。放射性脊髓炎4．26％(2例)。放射性心包炎(心包积液)6．38％(3例)。

3 讨论

食管癌确诊时，只有20％左右的患者可行根治性切除术，其5年生存率只有30％左右，有淋巴结转移者手术治疗的5年生存率仅10％，近10年来开展的食管癌淋巴结术野清扫术未能提高生存率，说明扩大手术范围并不能明显提高食管癌的疗效。食管癌确诊时80％以上为中晚期患者，放疗在这些患者的治疗中占有举足轻重的地位。然而近40年来，食管癌放疗的疗效无明显提高，5年生存率在10％左右。在放射生物学理论的指导下，自1988年以来，以上海肿瘤医院为首的多家医院开展后程加速超分割的研究，疗效提高了1倍。尽管如此，局部失败(包括未控和复发)淋巴结转移及远处转移是中晚期食管癌治疗失败的主要原因^[1，2]。患者死亡后的尸检报告提示，80％局部癌残留，70％有淋巴结转移，50％患者存在远处转移。因此，今后中晚期食管癌的治疗必然围绕在提高局控率和控制转移上。

放疗为局部治疗手段，改变分割方式以及改进放射治疗技术提高肿瘤的局控率不失为提高生存率的重要手段^[3，4]。而对于影响生存率的转移问题，放疗和手术就力所难及了。尽管食管癌的单纯化疗效果欠佳，但如果联合放化疗，对于抑制转移可能有效，尤其是化疗药物的放射增敏作用对于疗效的提高仍然十分重要。本课题研究通过改变分割方式提高局控率，通过联合化疗抑制远处转移以及增敏放疗敏感性，以期提高食管癌的疗效。为了提高食管癌放射治疗的疗效，许多学者在放射治疗的同时配合化疗^[5，6]或改变常规分割方法，取得了较好的疗效。但联合化疗二者毒副作用相加，患者骨髓抑制，胃肠道反应较重，影响了治疗的正常进行。本研究利用甲氨蝶呤能增强全身和局部的肿瘤控制以及放射增敏作用，而且小剂量单药种用药，患者均能耐受骨髓抑制与胃肠道反应等。放射生物学的研究结果表明，肿瘤的未控的主要原因是肿瘤干细胞加速再增殖，临床上试图增加局部照射剂量来提高肿瘤局部控制率，却往往受到脊髓等晚反应组织耐受量的制约。晚期并发症的严重程度取决于每次计量的大小，照射次数增加则保护了晚反应组织，缩短总治疗时间则会加重组织的急性反应，而对晚期并发症无明显影响。本研究正是基于此理论采用不均等超分割放疗食管癌，目的是探讨此方法是否在不增加正常晚反应组织损伤的前提下提高局部剂量，从而提高生存率。

本研究相对取得了较好的结果，提示不均等加速超分割放疗配合甲氨蝶呤增敏可提高食管癌放疗的疗效，但本研究例数较少，有待于大宗患者研究的进一步证实。

参考文献

1 殷蔚伯.食管癌.//谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等.肿瘤放射治疗学.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993：493-509.

2 Cooper JS,Guo MD,Herskovic A，et al.Chenoradiotherapy of locally esophageal cancer:long-term follow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group.JAMA,1999,281:1623-1627.

3 施学辉，吴根娣，刘新伟，等.后程加速分割放射治疗食管癌的长期疗效.中华放射肿瘤学杂志，1997，6(1):12-15.

4 谢立，姚伟强，施学辉.食管癌的非常规分割放疗.中华放射肿瘤学杂志，1996，5(2):140-142.

5 张建宇，杜云祥，耿蔡，等.放射治疗食管癌后配合DF方案化疗.中华放射肿瘤学杂志，2000，9(1):20-22.

6 王晓丽，张哲航，唐五一，等.放疗加化疗治疗食管癌的远期疗效分析.中华放射肿瘤学杂志，1995，4(1)：12-14.